Figlio minore di Niccolò Piccinino nato intorno al 1414, alla morte del fratello Francesco non solo ereditò le schiere braccesche, ma anche il comando delle forze della repubblica ambrosiana e, alla caduta di questa, passò al servizio di Venezia. Nel 1452-1453 si trovò a fronteggiare con alterna fortuna le schiere di Michele Attendolo Sforza. La pace di Lodi del 9 aprile 1454 tra Venezia e Milano segna la fine della condotta di Iacopo che verrà licenziato dai veneziani. Dopo aver portato il guasto con il suo esercito a Bologna, a Perugia e a Siena il Piccinino si ritirò a Castiglione della Pescaia dove tuttavia venne stretto d’assedio e molti dei suoi sodati morirono di fame. Riuscito a liberarsi dalla morsa, irruppe nel porto di Orbetello e grazie al saccheggio provvide ai bisogni dell’armata. Si giunge così al novembre del 1456 quando Iacopo passò al soldo del re di Napoli, Alfonso d’Aragona. Alla morte di Callisto III (8 agosto 1458), giunse in Umbria e occupò Assisi e altre città, che però rilasciò nel gennaio del 1459. Passato al servizio di Giovanni d’Angiò, che rivendicava pretese di dominio sul regno di Napoli, nel 1460 mosse da Cesena con 7.000 soldati rifiutando le offerte del duca di Milano. Nonostante i tentativi di sbarrargli la strada fino al regno napoletano, egli giunse da Cesena fino al confine con questo, al Tronto, il 30 marzo di quell’anno, in soli tre giorni di marcia. Il 27 luglio, a San Fabiano, Iacopo colse la prima vittoria per il suo nuovo signore sconfiggendo Alessandro Sforza alleato degli Aragonesi. Da questo momento assunse il comando di tutte le forze angioine. Nei due-tre anni successivi la fortuna non gli arrise molto e il 18 agosto 1462 fu sconfitto presso Troia, in Puglia. Nonostante ciò riuscì in qualche modo a tenersi a galla, come suol dirsi in certi casi, riparando in Abruzzo. L’anno successivo, con il tramonto della fortuna degli angioini, compì un repentino cambio di campo e si pose al servizio del sovrano aragonese come capitano generale ottenendo il feudo di Sulmona. Questo gli consentì di riaccostarsi a Francesco Sforza di cui ne sposò la figlia naturale, Drusilla. Ma la volontà del nuovo sovrano di disfarsi del condottiero umbro era forte e, catturatolo, fu accusato ingiustamente di sobillare le genti contro la pace della penisola italiana. Per tale colpa fu strangolato in Castelnuovo.